Im September 1943 ist durch britisch-amerikanisches Bombardement die Jesuitenkirche und ihr Pfarrhaus schwer beschädigt worden; Kuppel, Glockentürme, Glocken, Dachstuhl, Chorraum und Hochaltar, vorderes Kirchenschiff mit seitlichen Emporen, Kanzel, Gestühl, Kommunionbank, vier Beichtstühle, beide Seitenaltäre. Die letzten schweren Schläge brachte ein Angriff am 13. Januar 1945 mit der totalen Zerstörung des Chores mit Hochaltar, Krypta und Sakristei durch Sprengbomben.
Kurz darauf richtete der Erzbischof von Freiburg, Dr. Conrad Gröber, einen Brief an den Prälaten, dessen Schmerz und Trauer er teilte: „Hochwürdigster, lieber Herr Prälat! Mit großem Bedauern habe ich Ihren Bericht vom 14.Januar gelesen. So ist also auch die Krypta samt dem Hochaltar, Figuren und Säulen verschwunden. Außerordentlich bedaure ich den Tod des Bruders Satyrus und des braven Fräuleins, das in der Kirche viel mitgearbeitet hat und auch des noch unbekannten Arbeiters. Möge es gelungen sein, doch noch das eine oder andere Menschenleben zu retten. [...] Wir können uns nur gegenseitig dem Schutze des Herrgotts empfehlen. Wie traure ich um die wunderschöne Jesuitenkirche, die mir wohl die liebste Kirche der ganzen Diözese gewesen ist.“
Am 1. März 1945 brannte noch das Dach der Kreuzkapelle vollständig ab, so dass die Kapelle für Gottesdienstzwecke nicht mehr genutzt werden konnte. In einem Bericht des Pfarrvikars Brenzinger an das Erzbischöfliche Stadtdekanat am 22. Juni 1945 heißt es: „Die Jesuitenkirche ist buchstäblich verwaist.
Der größte Teil der Pfarrei ist total zerstört. Der Monat März war durch die rege Lufttätigkeit des Feindes sehr unruhig bei Tag und bei Nacht. [...] Die Erregung in der Stadt ist groß. Mit allerlei Fahrzeugen verlassen viele fluchtartig die Stadt. [...] Schwer geschädigt ist die Jesuitenkirche. Zerstört sind das Pfarrhaus, das Waisenhaus St. Anton, das Luisen-Stephanienhaus, das St. Claraheim, das St. Monikaheim, das Dienstbotenheim St. Maria.“
Prälat Joseph Bauer soll vor den rußgeschwärzten, kahlen Mauern der ehemals wunderschönen Barockkirche gesagt haben: „Was ich persönlich besaß und verlor, ist nur irdischer Plunder, aber meine Kirche... !“ Der Mannheimer Kirchenhistoriker Pfarrer Dr. Karl Anton Straub fasste Jahre später die Nachkriegssituation wie folgt zusammen: „Es sahen doch die Mannheimer Katholiken schmerzlich 17 ihrer damals 22 Kirchen unter Bomben und Flammen in Trümmer hinsinken oder mindestens schwere Schäden hinnehmen.“ In Notkapellen und Behelfseinrichtungen wie Kindergärten seien Gottesdienste abgehalten worden. Es habe lange Zeit am Notwendigsten gemangelt.
Nur äußerst langsam konnte der Wiederaufbau in Angriff genommen werden. So teilte eine provisorische Trennwand bis 1960 den hinteren benutzbaren Teil der Kirche vom zerstörten Chorraum ab. Seit Beginn der sechziger Jahre war der äußere Wiederaufbau abgeschlossen und die Kirche konnte wieder in ihrem Inneren im vollen Umfang in Betrieb genommen werden.
Von 1951 bis 1974 stand der Pfarrei Prälat Karl Nikolaus vor, der ab 1956 auch Dekan des Stadtkapitels war. Sein Nachfolger als Pfarreivorstand sollte ab 1975 Pfarrer Münch werden.